Letztes Jahr enthüllten Wissenschaftler die vollständigste Sequenz des menschlichen Genoms aller Zeiten, doch es fehlte ein kleines Stück: das Y-Chromosom.
Jetzt wurde das kleinste Mitglied der menschlichen Chromosomenfamilie vollständig sequenziert und damit ein Rätsel gelöst, dessen Lösung drei Jahrzehnte dauerte.
Das Ergebnis ist ein umfassendes menschliches Referenzgenom, das nun möglicherweise Geheimnisse über die männliche Fruchtbarkeit birgt.
„Da wir nun über diese 100 % vollständige Sequenzierung des Y-Chromosoms verfügen, können wir die vielen genetischen Variationen identifizieren und erforschen, die menschliche Merkmale und Krankheiten auf eine Weise beeinflussen können, die uns zuvor nicht möglich war.“ sagen Dylan Taylor, Genetiker an der Johns Hopkins University und einer der Autoren der Studie.
Das Y-Chromosom hat so viele Wiederholungssequenzen – darunter auch einige lange Homologe –, dass es bisher weitgehend „unlesbar“ war.
Unter der Leitung des Genomwissenschaftlers Arang Rai vom US-amerikanischen National Institute of Human Genome Research nutzte das treffend benannte Telomere-to-Telomere Consortium fortschrittliche Sequenzierungstechniken und neu entwickelte Bioinformatik-Algorithmen, um lange DNA-Abschnitte zusammenzufügen und schließlich das gesamte Y-Chromosom zu kartieren.
„Wir wussten, dass wir noch ein unvollständiges Bild hatten.“ sagen Rajeev McCoy, Computerbiologe der Johns Hopkins University, sagte dies, was man als leichte Untertreibung bezeichnen könnte, wenn man bedenkt, dass dem vorherigen Entwurf des Y-Chromosoms mehr als die Hälfte seiner Basen fehlten.
Diese Lücken, von denen sich viele auf Gene beziehen, die mit der Spermienproduktion in Zusammenhang stehen, haben dazu geführt, dass in anderen Studien allerlei falsche Annahmen getroffen wurden. Einige bisher unbekannte menschliche Y-Sequenzen waren beispielsweise Ich dachte falsch Es sollen Spuren kontaminierter Bakterien-DNA in den Proben vorhanden sein.
„Aber jetzt können wir zum ersten Mal das gesamte Genom von einem Ende zum anderen sehen“, sagte McCoy sagen.
Das Team fügte mehr als 30 Millionen „Buchstaben“ in die DNA-Sequenz ein, um das Y-Chromosom vollständig zusammenzusetzen: alle 62.460.029 Basenpaare. Sie korrigierten außerdem mehrere Fehler in zuvor sequenzierten Abschnitten und entdeckten 41 neue Protein-kodierende Gene.
„Die große Überraschung war, wie organisiert die Wiederholungen waren“, sagt Adam Phillippe, Informatiker am US-amerikanischen National Human Genome Research Institute.
„Fast die Hälfte eines Chromosoms besteht aus abwechselnden Blöcken zweier spezifischer sich wiederholender Sequenzen, die als Satelliten-DNA bekannt sind. Es bildet ein wunderschönes, deckenartiges Muster.“
In einer zweiten Studie unter der Leitung des Genetikers Bill Hallast von der University of Washington gingen die Forscher noch einen Schritt weiter und verwendeten Referenzsequenzen, um menschliche Y-Chromosomen von 43 männlichen Individuen zusammenzusetzen, von denen die Hälfte afrikanischer Abstammung ist.
Zusammen umfassen die Cluster 183.000 Jahre menschlicher Evolution und offenbaren einige überraschende Variationen im Y-Chromosom.
Beispielsweise waren die Y-Chromosomen sehr unterschiedlich groß und hatten eine Länge von 45,2 Millionen bis 84,9 Millionen Basenpaaren.
Es gab auch auffällige strukturelle Unterschiede: Die genaue Sequenz der Gene blieb erhalten (sie kodieren also immer noch die richtigen Proteine), aber manchmal waren größere DNA-Stücke umgekehrt und in der entgegengesetzten Richtung entlang des Y-Chromosoms ausgerichtet.
„Wenn man einen Unterschied entdeckt, den man vorher noch nicht gesehen hat, besteht immer die Hoffnung, dass diese Genomvarianten für das Verständnis der menschlichen Gesundheit wichtig sein werden“, sagt Felipe.
Kürzlich befinden sich Gene auf dem Y-Chromosom Es war kompliziert Bei aggressiven Formen häufiger Krebserkrankungen bei Männern wurde dabei der Verlust des Y-Chromosoms als Ursache der Krebserkrankung festgestellt Wachstum von Blasenkrebs. Aber wir wissen nicht, was wir sonst noch verpasst haben.
Eine neue Ära der personalisierten Medizin wird anbrechen, wenn die Sequenzierungstechnologien weiter voranschreiten und es ermöglichen, ganze Genome – und nicht nur ausgewählte Teile – kostengünstig zu sequenzieren.
Aber eine Genomsequenzierung kann stattfinden Verschärfende Ungleichheiten in der Gesundheitsversorgung Wenn historische Missstände und mangelnde Diversität in der Forschung nicht gelöst werden.
„Wenn die vollständige, genaue und lückenlose Zusammenstellung diploider menschlicher Genome irgendwann zur Routine wird, erwarten wir, dass ‚Referenzgenome‘ einfach als ‚Genome‘ bekannt werden.“ wir fassen zusammen.
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